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Tout savoir du syndrome de Fanconi
Tout savoir du syndrome de Fanconi
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7 mars 2012
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Vincent Bourquin, 33 articles (Néphrologue)

Vincent Bourquin

Néphrologue
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Tout savoir du syndrome de Fanconi

Tout savoir du syndrome de Fanconi

Le syndrome de Fanconi (SF) (connu aussi sous le nom de syndrome réno-tubulaire de Fanconi ou syndrome de Lignac-de Toni-Debré-Fanconi, à ne pas confondre avec l’anémie de Fanconi) fait référence à un certain nombre de désordres cliniques résultant d’un perte complète ou partielle des fonctions de transport du tubule proximal (TP) rénal.

Il a été originellement décrit dans les années 1930 par un pédiatre suisse, Guido Fanconi. Il associe une glycosurie, une aminoacidurie et une phosphaturie (hypophosphatémie) chez les enfants atteints (ou les adultes).

Il se reconnaît par la perte de substances au niveau urinaire qui sont généralement réabsorbées au niveau du TP, comme le glucose, les acides aminées et le phosphate (comme déjà mentionné). Il inclut également une perte de bicarbonate (entraînant une acidose métabolique – une forme d’acidose tubulaire rénale) et des protéines de bas poids moléculaire (PBPMs) (comme la vitamin D binding protein qui va affecter le métabolisme de la vitamine D avec perte de phosphate entraînant rachitisme et ostéomalacie).

Image tirée du site http://www.pbfluids.com/

C’est une maladie rare avec différentes causes génétiques. Le développement de test urinaire pour les PBPMs (“protéinurie tubulaire”) a permis de détecter des formes mineures de SF. La signification clinique de ces formes frustes n’est pas clairement définie. Il semble cependant que certaines PBPMs soient toxiques pour le tubule rénal et pourrait expliquer, en partie, l’association fréquente du SF avec une atteinte de la fonction rénale.[1]

Un certain nombre de médicaments et de toxiques peuvent provoquer un SF. Il s’agit de métaux lourds (cadmium, uranium, plomb et mercure), des aminoglycosides, de certains antiviraux (azidothymidine (AZT), voir l’article Néphrotoxicité du ténofovir) et de certains cytotoxique (ifosfamide). La plupart agirait au niveau de la fonction mitochondriale.

Le myélome multiple avec atteinte rénale et certaines maladies autoimmunes (néphrite lupique ou syndrome de Sjögren) sont des étiologies fréquentes de SF chez l’adulte.

Les formes héréditaires de SF comprennent des maladies autosomales récessives (cystinose, tyrosinémie, galactosémie, intolérance au fructose et glycogénose type 1) ou autosomales dominantes (déficit en cytochrome c oxydase) et des maladies mitochondriales. La maladie de Dent et le syndrome de Lowe sont des maladies liées à l’X ressemblant au syndrome de Fanconi, où la présence de glycosurie est souvent absente.

Le transport dans le TP est couplé au sodium et dépend du gradient de sodium généré par la pompe basolatérale Na/K/ATPase. Les PBPMs (< 70 kDa, la taille de l’albumine) sont filtrées au niveau du glomérule et sont normalement réabsorbées (avec le peu d’albumine qui a été filtrée) au niveau du TPLe mécanisme de réabsorption au niveau du TP n’est pas encore complètement élucidé. Il implique la liaison des PBPMs à au moins deux récepteurs protéiniques nommés mégaline et cubiline qui semblent être associés et interdépendants.[2] Après la liaison aux récepteurs, le complexe récepteur-PBPM est internalisé (endocytose) par le TP et transporté dans le cytoplasme des endosomes. L’acidification de ces endosomes provoque la dissociation du complexe récepteur-PBPM et le récepteur est recyclé au niveau de la membrane apicale pour une réutilisation. La PBPM est alors cassée en petit morceau dans le lysosome ou transportée au niveau de la membrane basolatérale.

Le processus décrit ci-dessus est altéré dans le SF, expliquant la présence d’une protéinurie tubulaire. Par contre, l’atteinte des autres transports et leur dépendance à ce mécanisme ne sont pas claires.

Le SF est un désordre hétérogène et son histoire naturelle varie en fonction de la cause. Les cas de SF sur toxicité médicamenteuse sont souvent réversible à l’arrêt du médicament incriminé.

Les symptômes sont, pour l’enfant, une polyurie, une polydipsie, un rachitisme ou un retard de croissance. Chez l’adulte, le SF se manifeste principalement par des douleurs osseuses et une faiblesse musculaire causées par l’ostéomalacie et la perte urinaire de phosphate. Une hypokaliémie et une acidose métabolique peuvent également survenir. Les patients se présentent souvent avec les symptômes de la maladie sous-jacente, comme par exemple des calculs rénaux ou une atteinte rénale inexpliquée pour la maladie de Dent.

La présence d’une hypophosphatémie, d’une glycosurie (sans hyperglycémie), d’une aminoacidurie, d’une acidose métabolique hyperchlorémique avec hypokaliémie et des signes de déficit en vitamine D sont très suggestif d’un SF.

Le diagnostic est suspecté par un examen d’urine (bandelette négative pour albumine et positive pour glucose et présence d’une protéinurie au spot (rapport protéine/créatinine dans les bonnes unités, voir l’article Protéinurie : aspects pratiques)). La créatinine plasmatique peut être augmentée par diminution de la sécrétion au niveau du TP ou par maladie glomérulaire diminuant le débit de filtration. L’hypophosphatémie et l’acidose métabolique hyperchlorémique sont présente en cas de SF complet. Cette dernière est une forme proximale (type 2) d’acidose tubulaire rénale et peut être distinguée d’une forme distale (type 1) par la conservation d’un pouvoir d’acidification des urines (pH < 5.5) suivant une charge acide (par exemple chlorure d’ammonium). L’hypokaliémie se produit dans les cas plus sévère ; elle est secondaire à la perte de bicarbonate, qui se comporte comme un diurétique osmotique et à la perte de sodium, qui stimule l’aldostérone et augmente la perte de potassium dans le tube collecteur.

Pour confirmer que le TP est le problème :

  • Recherche d’une protéinurie tubulaire (rétinol-binding protéine ou alpha1 ou beta2-microglobuline)
  • Recherche d’une aminoacidurie
  • Estimer la perte urinaire de phosphate
  • Effectuer une biopsie rénale

La prise en charge va dépendre de l’étiologie. En général, le traitement du SF va consister en un remplacement des électrolytes perdues et en une prévention de l’ostéomalacie.

  • Vitamine D (calcitriol) et supplément calcique. S’assurer que la vitamine D native est dans les normes et contrôler que le phosphate remonte avec la vitamine D, sinon donner des suppléments
  • Bicarbonate oral (bicarbonate de sodium) pour bicarbonate veineux > 20 mmol/l.
  • Potassium oral (chlorure de potassium ou bicarbonate de potassium) pour maintenir un potassium veineux > 3 mmol/l.
  • En cas d’insuffisance rénale chronique (IRC), prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaire et des complications de l’IRC.

Dr Vincent Bourquin

SOURCES

  • 1. Baines RJ, Brunskill NJ: Tubular toxicity of proteinuria. Nat Rev Nephrol 2011, 7:177–180.

    2. Amsellem S, Gburek J, Hamard G, Nielsen R, Willnow TE, Devuyst O, Nexo E, Verroust PJ, Christensen EI, Kozyraki R: Cubilin is essential for albumin reabsorption in the renal proximal tubule. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21:1859–1867.{papers2_bibliography}

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